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惊险虎杖

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绝地重生[@more@]



　　虎杖苷项目的研究经历了一个又一个的攻坚战，尤其是制剂研制，几经起死回生。
　　作为一个"热门"化合物，虎杖苷显著的生理活性数十年来被国内外学者不断验证，研究论文成千上万。然而，国内外以虎杖苷单体成药的制剂尚无先例。
　　以冻干粉针为突破口，技术中心制剂室的同仁开始了试验研究，然而经过大量处方设计和成型工艺研究，始终没有找到一个理想方案。课题重大、时间紧迫，在赵金华博士的率领下，我暂时放下手头试验，协助他开始以另一种制剂形式--水针，展开制剂试验研究。
　　虎杖苷为水难溶性化合物，其在纯水中的饱和溶解度不足0.5mg/ml，而液体制剂的临床有效剂量浓度应不低于5.6mg/ml。
　　日子一天天过去，各种注射液的常用制剂辅料几乎已经筛选遍了，将虎杖苷成盐制备注射液的试验也同样以失败告终。试验不断在希望和失败中循环，项目陷入了僵局。难道现有制剂辅料无法使虎杖苷成药？巨大的阴影笼罩在心头，沉重的让人喘不过气来。研究似乎到了山穷水尽的地步！
　　又是一个星期天，实验室摆满了大小试管、各种试剂，我开始对前一天留样试验的结果进行观察和记录。越看心情越沉重、越焦虑……
　　稳定情绪、振作精神后，我从头核对以免误判，发现有几个试验结果似乎略好，于是挑选出来，调整比例重新试验，果然有了改善，我即刻将试验结果汇报赵博士。他沉思不语，将连日来写满试验数据的记录本展开，拿着计算器反复统计换算、对比分析，并从多个思维角度进行推敲，我在他身旁默默地看着、思考着。终于，赵博士抬起头来，冲我点了点头，影响虎杖苷溶解行为的关键因素已经逐渐明晰起来：虎杖苷并非在其良溶剂乙醇中溶解度最大，而是在一个由良溶剂和不良溶剂组成的特定比例范围的混合溶剂中溶解度最大；提高其溶解度的另一重要途径是添加特定比例的某一增溶剂，从而构成一个全新的溶剂系统，在这个体系中，虎杖苷的溶解度可以比纯水中提高数百倍；此外，进一步加入缓冲盐系统不但可以增强虎杖苷的溶解性而且可以使水针溶液更稳定。
　　新一轮的试验立即开始，晚七点，结果浮出水面。经冰箱冷藏三小时，水针溶液依然澄清！我抑制住惊喜，简单报告赵博士后，马不停蹄进行重复验证，经过漫长的等待，十二点五十五分，我小心翼翼地打开冰箱门，"山穷水复疑无路，柳暗花明又一村"，试验成功了，虎杖苷的浓度达到20mg/ml！
　　实验室楼下，爱人在等着接我回家，我抑制不住兴奋的心情对他说"真想在地上打一个滚儿"。
　　这一关键性的突破，使研发起死回生，突出重围，并且获得了一系列重要研究成果。（康晖）

峰回路转

　　一类药研究过程中惊现波澜是不可避免的。
　　药学研究，虽任务繁重却有条不紊。药效毒理研究需要大量样品，提取、层析、结晶、干燥，样品制备工作马不停蹄；为保证临床样品与药效样品一致，冻干机前守候的小伙轮流换岗；分析室两三小时一张的HPLC检测图谱已经堆积了厚厚的几叠。药效单位回报，试验结果与预计吻合，安全性试验反馈，急性毒性完成……
　　就在此时，波澜惊现：冻干制剂中使用的增溶剂可能会遭遇禁用！原因是FDA刚刚发布一份报告称，此增溶剂可能存在不安全因素。改弦更张，势在必然。但是，问题的关键还在于要"快"，已经启动的药效毒理试验需要以新的制剂样品重复试验，即将启动的安全性试验也在等待样品。
　　虎杖苷水溶性很差，这是横亘在眼前的巨大难关。我们咨询制剂专家，咨询CDE专家，得到的回答大多是，困难较大，如果不能解决就应当果断终止课题。此时，研究人员深切地感到了肩上沉重的压力！
　　助溶、分散体、复合物……各种方法都被考虑进来，试验工作夜以继日……
　　当"功夫不负有心人"再次得到映证的时候，研究人员方才拖着疲惫的身影，默默地，把已经提到嗓子眼的那颗心重新放下。
　　波澜再现之前，药效研究非常顺利，动物试验结果一次次证明着虎杖苷独特而强烈的治疗效应。当试验进行到大动物试验模型时，意想不到的问题再次出现：试验模型难以复制。
　　不能稳定复制动物模型就无法验证试验样品的疗效。此时离完成药效研究计划时限已经很近了，大动物的试验成本以及每次连续72小时的仪器同步观察对研究单位都构成很大压力，此时，药效试验主帅赵克森教授应邀远在欧洲讲学。
　　我们用电子邮件与远在欧洲的赵教授反复沟通、讨论，然而试验进展不大，教授只得提前结束欧洲之旅，亲自守候在试验台前，反复考量各个试验参数，并最终解决了试验模型问题，虎杖苷突出的疗效也再次得到验证。（赵金华）

柳暗花明

　　一类新药的国家局注册申报中，首先要接受中检所的质量复核。虎杖苷原料和制剂样品送交中检所后，我方技术人员与中检所技术复核人员一直保持着比较密切的交流。前期关于原料和制剂的一般理化性质以及稳定性检验工作进展颇为顺利。但是，质量复核过半时，中检所突然转来怀疑虎杖苷原料纯度的检测报告。这是严重的问题，纯度不足，何以为一类新药？！
　　中检所的HPLC图谱到达研究室，图谱中虎杖苷出峰位置赫然出现双峰！双峰是什么？是意味着可能存在两种不同的化合物。
　　时间刻不容缓。分析结构确证图谱，没有第二个化合物存在迹象；重新检测，中大、清华研究院的一系列检测结果中未见化合物结构异常的信息。分析室的年轻人殷米来再次夜以继日地工作，可以想象的各种条件下的检测图谱不断地从HPLC仪器上打印出来：按申报条件进行谱图复核，单峰规整；重复中检所检测条件，虽然双峰难以复制，但的确可以出现异常峰形，原因何在？一次又一次的检测，可疑因素逐一排查，几天过去，原因不明。
　　压力，巨大的压力再次袭来！与中检所交流，技术人员说，为检测PD纯度，他们已经进行了不下百次的检验，才得出怀疑样品纯度的结论。有消息称，此为"中检所建所以来所未见"。
　　试验排查继续进行，综合全部检测结果，我们确信样品纯度没有问题，但是双峰成因仍然不明：此时如同足球比赛，场上优势明显，但缺那"临门一脚"。两周之后，"临门一脚"终于骤然而至：双峰形成原因在于样品进样的瞬间！专业分析可能艰涩，但我们知道，这是一个极易被忽略的环节，没有"细如发丝"的缜密分析是难以理解这一瞬间的轻微差异何以导致检测结果的截然不同。冰释云消。排列有序、逻辑清晰的一叠报告呈送中检所。中检所是否惊诧于我方研究工作，我们不得而知，但我们知道，中检所的复核工作顺利通过了。（赵金华）

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